導(dǎo)語(yǔ)
北京化工大學(xué)杜洪光與譚嘉靖教授團(tuán)隊(duì)近期在Chin. Chem. Lett.發(fā)表最新研究成果(DOI: 10.1016/j.cclet.2025.111132)。該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于鄰氘代芳基噻蒽鹽的平臺(tái)化策略，通過(guò)重水(D?O)捕獲芳炔同噻蒽原位形成的1,3-兩性離子中間體構(gòu)建鄰氘代芳基锍鹽砌塊，通過(guò)構(gòu)建基于過(guò)渡金屬催化、光/電化學(xué)與芳香親核取代反應(yīng)組建的平臺(tái)手段進(jìn)行衍生化，成功實(shí)現(xiàn)一系列鄰位氘代芳香化合物的高效精準(zhǔn)合成。此方法為傳統(tǒng)氘化技術(shù)中氘代位點(diǎn)不可控的關(guān)鍵難題，以及氘代藥物研發(fā)提供新合成解決方案。
前沿科研成果
氘代化合物因其獨(dú)特的同位素效應(yīng)，能夠顯著改善藥物的代謝穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，近年來(lái)成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，諸如過(guò)渡金屬催化碳–氫鍵活化的傳統(tǒng)氫同位素交換（HIE）方法普遍面臨氘代位點(diǎn)難以精準(zhǔn)控制、需依賴導(dǎo)向基團(tuán)（DG）等問(wèn)題，導(dǎo)致其普適性受限。因此對(duì)于實(shí)現(xiàn)單一位點(diǎn)、高選擇性的芳香氘代化合物的合成仍亟待突破。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將芳炔化學(xué)與锍鹽化學(xué)相結(jié)合，提出基于多元衍生化平臺(tái)的模塊化策略。
圖1?課題背景與設(shè)想（圖片來(lái)源:?Chin. Chem. Lett.）
首先，通過(guò)小林芳炔前體原位生成高反應(yīng)活性的芳炔中間體與噻蒽結(jié)合形成1,3-兩性離子中間體，再利用重水捕獲，高效構(gòu)建鄰氘代芳基锍鹽。篩選結(jié)果表明，該步驟以氟化銫（2.5當(dāng)量）為氟源、重水（10當(dāng)量）為氘源，在60℃下反應(yīng)36小時(shí)，成功獲得一系列氘代噻蒽鹽產(chǎn)物（4a-4n）。值得注意的是，多環(huán)芳炔在此處展現(xiàn)出良好的兼容性（4e和4f），使用其他硫醚親核試劑依然可高效獲得目標(biāo)產(chǎn)物（4m和4n）。
圖2?鄰氘代芳基噻蒽鹽的底物范圍（圖片來(lái)源:?Chin. Chem. Lett.）
表1?合成鄰氘代芳基噻蒽鹽的反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源:?Chin. Chem. Lett.）
圖3?鄰氘代芳烴衍生物的底物范圍（圖片來(lái)源:?Chin. Chem. Lett.）
在成功合成一系列鄰氘代芳基噻蒽鹽后，研究團(tuán)隊(duì)探索該類氘代芳基噻蒽鹽砌塊的多元衍生化，以實(shí)現(xiàn)鄰氘代芳基衍生物的高效精準(zhǔn)構(gòu)筑。通過(guò)Suzuki偶聯(lián)、Heck反應(yīng)、Sonogashira偶聯(lián)等過(guò)渡金屬催化方法為工具，可將鄰氘代芳基模塊與芳基硼酸、烯烴、炔烴等基團(tuán)偶聯(lián)，以80%-93%的產(chǎn)率獲得結(jié)構(gòu)多樣的衍生產(chǎn)物（如5a-12a）。開(kāi)發(fā)了利用光催化劑或電子給體-受體絡(luò)合物的光化學(xué)途徑，成功實(shí)現(xiàn)其同亞磷酰二苯酯、頻那醇硼酯、苯磺?；鹊难苌?/span>13a-18a）。通過(guò)電化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)了鄰氘代芳基噻蒽鹽的氟磺?；?/span>19a）。此外，該策略還可用于實(shí)現(xiàn)吡嗪物種參與的Minisci反應(yīng)（20a）。最終，該課題組還將上述鄰氘代芳基的衍生化手段成功用于多種天然產(chǎn)物分子（Estrone, Desloratadine, Isoxepac）的后期修飾（6b-6d,?11b,?17b）。
表2?合成鄰氘代四芳基鏻鹽的反應(yīng)條（圖片來(lái)源:?Chin. Chem. Lett.）
圖4?芳基膦的芳基化反應(yīng)研究（圖片來(lái)源:?Chin. Chem. Lett.）
為進(jìn)一步完善衍生化平臺(tái)，該團(tuán)隊(duì)還成功利用該類芳基噻蒽鹽砌塊與三苯基膦形成活性的電子給體-受體（EDA）復(fù)合物，在可見(jiàn)光激發(fā)下實(shí)現(xiàn)三苯基膦的芳基化，以69%-94%的產(chǎn)率合成鄰位氘代芳基鏻鹽（22a-22j），并以30%-97%的產(chǎn)率將其擴(kuò)展至通用的三苯基膦芳基化的方法當(dāng)中（24a-24i,?24l）。該方法也成功應(yīng)用于Flubiprofen（24j）、Bifonazole（24k）、Pyriproxyfen（24m）、Clofibrate（24n）等多種藥物分子的衍生化。
杜洪光/譚嘉靖團(tuán)隊(duì)通過(guò)芳炔化學(xué)與锍鹽化學(xué)的深度融合，建立了鄰位氘代芳香化合物的精準(zhǔn)合成平臺(tái)。該策略以重水為經(jīng)濟(jì)氘源，通過(guò)兩性離子中間體捕獲策略成功構(gòu)筑單一位點(diǎn)氘代的芳基噻蒽鹽，并借助包含過(guò)渡金屬催化、光/電化學(xué)與芳香親核取代反應(yīng)的多元衍生化平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)多樣的氘代芳香族衍生物的精準(zhǔn)合成。一方面，該策略為解決氘代芳環(huán)衍生物位點(diǎn)選擇性的合成提供了全新策略和方法，另一方面，模塊轉(zhuǎn)化策略也為突破了傳統(tǒng)苯炔反應(yīng)官能團(tuán)兼容性限制提供了全新思路。
聶教授
