導語
烯烴出發(fā)的氧化型烯丙位胺化反應是構建C–N鍵、合成烯丙胺類化合物的一項重要策略。然而，此類反應傳統(tǒng)上依賴貴金屬催化劑（例如鈀催化劑），限制了其在工業(yè)規(guī)模上的經(jīng)濟可行性。盡管近年來已有研究在直接利用脂肪胺或苯胺方面取得進展，但值得指出的是，苯胺在工業(yè)生產(chǎn)及藥物生產(chǎn)中通常需通過硝基芳烴的六電子還原獲得。既然如此，能否將傳統(tǒng)的“先六電子氧化再兩電子還原”的兩步反應過程，簡化為一步實現(xiàn)硝基芳烴到烯丙胺的四電子還原過程，并在官能團上實現(xiàn)與之前方法互補呢？
前沿科研成果
基于此想法，南方科技大學王健純課題組和山東大學陸剛課題組近日發(fā)展出一項以硝基芳烴為氮源的鐵催化還原型烯丙位胺化新方法。該策略不僅成功規(guī)避了對貴金屬催化劑的依賴，同時在溫和條件下展現(xiàn)出與傳統(tǒng)Pd催化烯丙位胺化反應不同的官能團兼容性，尤其對易氧化取代基、親核官能團等具有良好適應性。
以硝基芳烴直接參與胺化反應一直面臨挑戰(zhàn)。早在1996年，Cenini團隊曾報道利用nitroso-ene反應實現(xiàn)還原型烯丙位C–H胺化，但所需條件較為苛刻:高溫（>160 °C）、高壓一氧化碳（>40 atm）、過量烯烴底物，后雖有零星報道，也未能廣泛推廣。
該研究的關鍵在于發(fā)現(xiàn)了三氟乙醇（TFE）溶劑的獨特作用。在TFE中，鐵催化體系可實現(xiàn)硝基芳烴的選擇性部分還原，生成亞硝基芳烴中間體，并順利通過氫鍵作用加速分子間nitroso-ene反應，構建C–N鍵。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.?）
該策略的優(yōu)勢體現(xiàn)在多個方面：（1）溫和且兼容各類官能團：反應可耐受鹵代芳基、硼酸酯、硫醚、醛基及易氧化官能團，為構建復雜分子的C–N鍵提供了一種與Pd化學互補的途徑；（2）綠色經(jīng)濟：反應不使用貴金屬或者復雜配體，且已成功實現(xiàn)對20余種具有生物活性的分子的修飾；（3）模塊化的雙功能化：結合MHAT（金屬氫原子轉移）策略，可實現(xiàn)三取代脂肪烯烴的區(qū)域選擇性雙官能團引入。
進一步的機理實驗和理論計算都揭示了TFE在反應中發(fā)揮的多重關鍵作用：一方面，其通過氫鍵和非共價作用，降低LUMO，促進nitroso-ene過程；另一方面，TFE能夠穩(wěn)定亞硝基芳烴中間體，防止其被過度還原。實驗上，通過了Diels-Alder捕獲中間體，證明了TFE穩(wěn)定的作用，并通過核磁實驗觀察到了TFE與亞硝基苯的氫鍵作用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.?）
動力學實驗（VTNA方法）證實，反應對烯烴呈一級動力學，對硝基芳烴為零級。也通過控制實驗確定了亞硝基芳烴是反應中間體。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.?）
綜上所述，該研究不僅提供了一種與傳統(tǒng)鈀化學互補且高效的C–N鍵構建的新策略，也在溶劑效應上提供了一些新的視角，為進一步開發(fā)高效的（不對稱）胺化方法奠定了基礎。
南方科技大學為論文第一單位，南方科技大學王健純研究員為第一通訊作者，山東大學陸剛教授為共同通訊作者。南科大研究助理教授祁少龍、南科大碩士生殷度人為論文共同第一作者，山東大學胡凌飛完成理論計算。
論文信息
Iron-Catalyzed Reductive Allylic C?H Amination of Olefin with Nitroarenes via Intermolecular Nitroso Ene Reaction
Shaolong Qi, Duren Yin, Lingfei Hu, Changqin Huang, Ruyu Xie, Gang Lu, Jianchun Wang
Angew. Chem. Int. Ed.?2025, DOI: 10.1002/anie.202504750
聶教授
