后期官能團(tuán)化（LSF）能夠直接對(duì)藥物候選分子等復(fù)雜化合物進(jìn)行后期修飾。LSF引入的新官能團(tuán)可以增強(qiáng)生物活性、改善代謝穩(wěn)定性、加速藥物候選分子優(yōu)化，同時(shí)避免從頭合成從而節(jié)省時(shí)間和資源。實(shí)現(xiàn)后期官能團(tuán)化的關(guān)鍵在于合成方法必須選擇性針對(duì)特定化學(xué)基團(tuán)反應(yīng)，且不影響其他官能團(tuán)。傳統(tǒng)方法主要通過(guò)利用固有化學(xué)反應(yīng)活性，或借助導(dǎo)向基團(tuán)與催化劑來(lái)調(diào)控局部反應(yīng)活性，從而確保位點(diǎn)選擇性與化學(xué)選擇性。盡管LSF領(lǐng)域已取得重大進(jìn)展，但在高活性基團(tuán)存在下選擇性轉(zhuǎn)化低活性基團(tuán)仍是亟待突破的難題。值得注意的是，烯烴復(fù)分解反應(yīng)、交叉偶聯(lián)反應(yīng)和點(diǎn)擊化學(xué)的發(fā)現(xiàn)，彰顯了烯烴/炔烴π鍵體系實(shí)現(xiàn)卓越化學(xué)選擇性的潛力。受此啟發(fā)，美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)（University of Oklahoma）Indrajeet Sharma課題組基于前期亞磺?；e選擇性插入氮原子的研究（Science,?2025, 387, 102–107），成功利用磺?；ㄙe與π鍵體系發(fā)生化學(xué)選擇性反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)LSF。自帶硫基離去基團(tuán)的磺?；ㄙe可實(shí)現(xiàn)N-雜環(huán)的后期單碳原子插入式骨架編輯（Scheme 2B）。相關(guān)工作發(fā)表于期刊J. Am. Chem. Soc.（DOI:?10.1021/jacs.5c02012）。
作者首先以商品化對(duì)稱性2,5-二甲基吡咯1a為模型底物展開（Scheme 2D），采用1.5當(dāng)量磺?；ㄙe前體（SCP）、3.0當(dāng)量Cs?CO?作為堿，四氫呋喃作為溶劑。為探究硫官能團(tuán)對(duì)卡賓中心的影響，作者通過(guò)修飾磺?；ㄙeSCP-1(a-f)的對(duì)位取代基進(jìn)行了哈密特研究。結(jié)果顯示芳環(huán)上的供電子基團(tuán)表現(xiàn)出最高反應(yīng)效率—甲基（SCP-1e）和甲氧基（SCP-1f）取代時(shí)，相應(yīng)的吡啶2a的收率高達(dá)96%（Entries 5-6）。
功能化磺酰基卡賓前體在碳原子插入中的應(yīng)用
為突顯本方法與現(xiàn)有體系（現(xiàn)有方法僅能實(shí)現(xiàn)烷基、芳基、羰基及鹵素等功能化N-雜環(huán)的單碳原子插入）的互補(bǔ)性，作者重點(diǎn)開發(fā)了氰基、炔基、磷酸酯、磺酰胺及硅基等特殊官能團(tuán)的插入策略（Scheme 3A）。通過(guò)合成多種功能化磺?；ㄙe前體并與吡咯類化合物反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)帶有氰基的SCP-2在標(biāo)準(zhǔn)條件下可實(shí)現(xiàn)定量轉(zhuǎn)化。隨后采用SCP-3成功引入炔基官能團(tuán)，該基團(tuán)不僅能用于Sonogashira交叉偶聯(lián)構(gòu)建化合物庫(kù)，還可應(yīng)用于生物與材料科學(xué)領(lǐng)域的點(diǎn)擊化學(xué)。SCP-4和SCP-5則能直接引入藥物分子中常見的磷酸酯與磺酰胺基團(tuán)。此外，SCP-6可實(shí)現(xiàn)攜帶硅基的單碳插入，該基團(tuán)是Hiyama偶聯(lián)反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)砌塊。商品化SCP-7可用于無(wú)修飾的單碳骨架擴(kuò)展，避免取代基引起的構(gòu)象變化對(duì)生物活性的干擾。磺?；ㄙe可適配多種官能團(tuán)，充分展現(xiàn)其在后期官能團(tuán)化中的通用性與廣闊應(yīng)用前景。
吡咯骨架的單碳插入反應(yīng)應(yīng)用
在優(yōu)化條件下，作者系統(tǒng)研究了吡咯底物的適用范圍與區(qū)域選擇性（Scheme 3B）。研究發(fā)現(xiàn)：碳插入優(yōu)先發(fā)生在位阻較小的一側(cè)。對(duì)稱性吡咯中，吡咯（2b）與芳基取代對(duì)稱吡咯（2c,?2d）均能高效反應(yīng)。對(duì)于2,3-二取代不對(duì)稱吡咯（2e,?2f），碳插入主要發(fā)生在未取代側(cè)—2,3-二苯基吡咯（2e）專一性地生成單一區(qū)域異構(gòu)體；而2,4-二甲基吡咯（2g）則以高產(chǎn)率得到無(wú)區(qū)域選擇性的吡啶產(chǎn)物。二吡咯甲烷（卟啉合成關(guān)鍵中間體）在該反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)異，僅生成單一區(qū)域異構(gòu)體的二吡啶甲烷（2n）（Scheme 3C）?；诠δ芑瘉喕酋；ㄙe前體的成功，作者進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了二吡咯甲烷的序列官能化，以良好收率獲得功能化二吡啶甲烷（2nb）。該方法在吡啶型C-糖苷合成中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)（Scheme 3D）。
吡咯區(qū)域選擇性的計(jì)算化學(xué)研究
作者采用密度泛函理論（DFT）研究了亞磺?；ㄙe介導(dǎo)的碳原子插入取代吡咯的機(jī)理與區(qū)域選擇性（Figure 1）。計(jì)算表明，氰基亞磺?；ㄙe以單線態(tài)基態(tài)存在。氰基磺?？ㄙe定性為具有sp2雜化碳原子和硫雙鍵的結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)路徑似乎受TS-1控制：其正向能壘較低而逆向能壘較高，該步驟很可能是區(qū)域選擇性的決定步驟。親核性的C2/C5位點(diǎn)首先插入亞磺?；ㄙe，隨后通過(guò)環(huán)閉合步驟（TS-2）形成相對(duì)穩(wěn)定的環(huán)丙烷中間體（Int-2），最終經(jīng)分子內(nèi)開環(huán)（TS-3）生成異構(gòu)化產(chǎn)物。碳原子插入的區(qū)域選擇性主要受空間位阻而非電子效應(yīng)主導(dǎo)。作者的計(jì)算模型與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合，成功預(yù)測(cè)了2,3-二苯基吡咯（2e）僅生成取代較少的環(huán)擴(kuò)張產(chǎn)物。
吲哚骨架碳原子插入反應(yīng)的應(yīng)用研究
作者進(jìn)一步研究了亞磺?；ㄙe在吲哚骨架編輯中的應(yīng)用（Scheme 4）。吲哚作為優(yōu)勢(shì)骨架廣泛存在于生物活性分子中，該方法不僅能高效實(shí)現(xiàn)未取代游離吲哚（4a）的克級(jí)規(guī)模轉(zhuǎn)化，生成含氰基的喹啉衍生物（Scheme 4A），還能兼容多種取代基團(tuán)。該策略首次實(shí)現(xiàn)了游離羥基吲哚（4h）的直接轉(zhuǎn)化。為驗(yàn)證該方法的應(yīng)用潛力，作者實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜吲哚分子的后期骨架編輯（Scheme 4B）。源自植物生長(zhǎng)激素的4-(1H-吲哚-3-基)丁醇（含直鏈伯醇）成功轉(zhuǎn)化為喹啉4m。此外，用于治療睡眠障礙與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的吲哚胺類化合物褪黑素在該體系中表現(xiàn)良好（4s）。抗抑郁藥維拉佐酮通過(guò)后期官能團(tuán)化成功獲得喹啉衍生物（4t）。免疫調(diào)節(jié)肽奧谷法奈能以85%收率轉(zhuǎn)化為喹啉衍生物4u。
碳原子插入咪唑骨架的研究范疇
基于吲哚與吡咯骨架編輯的成功經(jīng)驗(yàn)，作者將該方法拓展至藥物優(yōu)勢(shì)骨架咪唑的碳原子插入反應(yīng)。該研究攻克了既往碳加成方法存在的兼容性難題，突顯本策略的重要價(jià)值（Scheme 5A）。作者首先以2-苯基取代的咪唑?yàn)榈孜?，以良好收率得到相?yīng)的嘧啶衍生物（6a）。咪唑類底物表現(xiàn)出完全的區(qū)域選擇性，優(yōu)先在碳-碳雙鍵一側(cè)發(fā)生插入反應(yīng)。除主產(chǎn)物嘧啶外，還觀察到少量插入副產(chǎn)物。隨后，作者篩選了多種含給電子或吸電子基團(tuán)的2-苯基取代咪唑，均能以中等至良好收率獲得嘧啶產(chǎn)物（6b–6d）。
總而言之，Indrajeet Sharma課題組成功實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的亞磺?；ㄙe前體大規(guī)模合成，彰顯其商業(yè)化應(yīng)用潛力。該無(wú)金屬非重氮化策略具有反應(yīng)條件溫和、操作流程簡(jiǎn)便、化學(xué)選擇性高、官能團(tuán)耐受性優(yōu)異等特點(diǎn)，使亞磺酰基卡賓成為極具優(yōu)勢(shì)的反應(yīng)中間體。其后期官能化能力可構(gòu)建新型化學(xué)實(shí)體，為藥物發(fā)現(xiàn)中未探索化學(xué)空間的開拓提供了嶄新機(jī)遇。
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聶教授
