導(dǎo)語
C-末端酰胺化是多肽常見的翻譯后修飾，在神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的活性肽50%以上都有酰胺化修飾。這種a-酰胺結(jié)構(gòu)的存在對(duì)維持肽及由肽衍生的相關(guān)治療分子的生物活性極為重要。生物體內(nèi)，C-末端的酰胺化是通過PAM酶催化切除C-末端甘氨肽前體實(shí)現(xiàn)（圖1a）。近年來，脫羧功能化技術(shù)的迅速發(fā)展為多肽C-末端的選擇性修飾提供了一種重要手段，該過程通常依賴于強(qiáng)的氧化體系或者需要光敏劑的協(xié)助（圖1b）。模擬PAM酶，利用氧氣作為綠色氧化劑實(shí)現(xiàn)多肽C-末端選擇性酰胺化修飾仍然沒有突破。
圖1. 酶催化、電催化和光催化的C-末端酰胺化修飾（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，基態(tài)氧氣氧化裂解羧酸O-H鍵（BDE (AcO-H) = 112.0 kcal/mol）在動(dòng)力學(xué)上難以進(jìn)行，必須激活氧氣或羧酸官能團(tuán)。另一方面，由于氧氣在催化循環(huán)中容易產(chǎn)生活性氧物種，進(jìn)而使多肽側(cè)鏈上的多個(gè)敏感基團(tuán)氧化，導(dǎo)致低選擇性。
前沿科研成果
煙臺(tái)大學(xué)譚深鵬和李鳳課題組利用反向催化策略，首次提出了路易斯堿性的PhSeSePh作為路易斯酸催化劑活化羧酸的催化模式，在光照和有氧條件下，成功實(shí)現(xiàn)多肽分子的選擇性C-末端酰胺/酰亞胺修飾（圖2）。該催化策略不僅實(shí)現(xiàn)了脫羧氧化反應(yīng)由過渡金屬催化到主族元素的弱相互作用催化的模式轉(zhuǎn)變，而且實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)途徑無法完成的反應(yīng)。
圖2. 硫鍵介導(dǎo)，可見光驅(qū)動(dòng)的多肽C-末端酰胺/酰亞胺修飾（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者通過核磁滴定實(shí)驗(yàn)（1H-NMR和77Se-NMR）以及Job's plot實(shí)驗(yàn)證實(shí)PhSeSePh與多肽C-末端羧酸存在弱相互作用（圖3a-3b）。進(jìn)一步通過DFT理論計(jì)算明確催化劑通過氫鍵和硫鍵雙重作用激活羧酸（圖3c-3e）。其中，氫鍵作用（Se2···H-O）提高了羧酸基團(tuán)的靶向性，而硫鍵作用（Se1···O=C）則是驅(qū)動(dòng)單電子轉(zhuǎn)移的核心。NBO分析表明，羰基氧（O1）的孤對(duì)電子與C1-Se1的反鍵軌道有相互作用（n(O1)→σ*(C1-Se1)）。復(fù)合物的HOMO與LUMO之間的低能隙（0.74 ev）表明，在可見光照射下會(huì)發(fā)生有利的電子轉(zhuǎn)移過程（圖3f）。此外，通過EPR實(shí)驗(yàn)，捕獲到反應(yīng)體系中原位產(chǎn)生的超氧自由基陰離子（O2·?）?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)，作者提出了硫鍵介導(dǎo)光驅(qū)動(dòng)的脫羧氧化反應(yīng)的可能機(jī)理（圖3g）。
圖3. 機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)及機(jī)理推測(cè)（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
綜上，以氧氣作為綠色氧化劑，成功實(shí)現(xiàn)了多肽的選擇性脫羧氧化反應(yīng)。這一在溫和條件下制備C-末端酰胺化修飾肽的化學(xué)模型，將有力補(bǔ)充肽類酶促降解方法。此外，該新型羧酸活化模式以及雙重非共價(jià)催化策略，為經(jīng)典脫羧反應(yīng)開拓了全新思路與方向。
該研究得到了山東省自然科學(xué)基金（ZR2022QB148）的資助，同時(shí)感謝沈陽藥科大學(xué)林斌副教授在理論計(jì)算方面的幫助。相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.，2021級(jí)本科生李玉政為文章第一作者，譚深鵬博士和李鳳博士為共同通訊作者。
論文信息
Yuzheng Li, Taiqiang Ye, Feng Li,* and Shenpeng Tan*.
Chalcogen-Bonding-Enabled, Light-Driven Decarboxylative Oxygenation of Amino Acid Derivatives and Short Peptides Using O2.
Angew. Chem. Int. Ed.?2025, e202502233. DOI: 10.1002/anie.202502233.
聶教授
