最近，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所(ICIQ)Marcos G. Suero課題組，報(bào)道了一種銠催化芳基C-H鍵環(huán)丙烷化反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)芳烴、芳乙烯和重氮高價(jià)碘試劑的三組分環(huán)丙烷化，具有優(yōu)秀的位置、區(qū)域、非對(duì)映和對(duì)映選擇性。此研究工作的關(guān)鍵，是通過(guò)芳烴和手性Rh(II)卡賓體發(fā)生親電芳香取代反應(yīng)生成手性Rh(II)卡賓。相關(guān)研究成果發(fā)表在近期的《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上（J. Am. Chem. Soc.?DOI: 10.1021/jacs.5c02331）。
環(huán)丙烷是藥物設(shè)計(jì)中重要基團(tuán)，常用作烷基、苯基、嗎啉和烯烴的生物電子等排體，用于增強(qiáng)藥效，提高構(gòu)象穩(wěn)定性，并改善候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和溶解度特征（Figure?1A）。其已報(bào)道立體控制合成方法眾多，但缺乏涉及芳基C-H鍵的環(huán)丙烷化方法。Marcos G. Suero課題組長(zhǎng)期致力于卡賓和卡拜相關(guān)反應(yīng)研究。最近，該課題組發(fā)現(xiàn)芳烴能和手性Rh(II)卡賓體經(jīng)親電芳香取代反應(yīng)得到手性Rh(II)卡賓，從而實(shí)現(xiàn)銠催化芳基C-H鍵高選擇性環(huán)丙烷化（Figure?1B、1C）。其可行性機(jī)理如Figure?2所示：重氮高價(jià)碘試劑和手性Rh(II)催化劑反應(yīng)脫去氮?dú)馍墒中?/span>Rh(II)卡賓體int-I，int-I和芳烴1發(fā)生親電芳香取代反應(yīng)得到手性供體/受體Rh(II)卡賓int-II，int-II易于和芳乙烯發(fā)生環(huán)丙烷化，從而實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷4的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性合成。
（Figure?1，圖片來(lái)源:?J. Am. Chem. Soc.）
（Figure?2，圖片來(lái)源:?J. Am. Chem. Soc.）
作者首先以苯甲醚1a、重氮乙酸乙酯高價(jià)碘試劑2和苯乙烯3a為模板底物，開展反應(yīng)可行性研究（Table?1）。首先以非手性Rh?(esp)?為銠催化劑，對(duì)三組分試劑當(dāng)量開展篩選，得出1a:2:3a當(dāng)量比為3:1:1.1時(shí)具有最高產(chǎn)率（entry 4），且能顯著減少二聚副產(chǎn)物5的生成。然后對(duì)高價(jià)碘試劑2開展篩選，得出最優(yōu)試劑為2c（entry 6）。最后，篩選了5種手性銠催化劑，發(fā)現(xiàn)Rh?(S-BPTTL)?能催化反應(yīng)以最優(yōu)對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物4a（entry 11）。換用1:1二氯甲烷/氯苯混合溶劑以提高銠催化劑低溫溶解性，能進(jìn)一步提高產(chǎn)率和對(duì)映選擇性至85%和99:1，從而得出反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件（entry 12）。
（Table?1，圖片來(lái)源:?J. Am. Chem. Soc.）
基于優(yōu)化出的反應(yīng)條件，作者接著開展底物拓展研究。如Table?2所示，多種芳烴1、芳乙烯3和高價(jià)碘試劑2，都適用該反應(yīng)，除個(gè)別案例外都能以可觀產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到對(duì)應(yīng)環(huán)丙烷產(chǎn)物4或6。對(duì)于芳乙烯3（Table?2A），反應(yīng)兼容其苯環(huán)對(duì)位、間位或鄰位多種基團(tuán)（4a-4q），包括鹵素、叔丁基、苯基、硼酸酯、三氟甲基、甲氧基等。1,1-二取代苯乙烯（4r、4s）和環(huán)狀烯烴茚和苯并呋喃（4u、4v）也適用該反應(yīng)，但1,2-二取代苯乙烯未得到理想環(huán)丙烷產(chǎn)物4t。
對(duì)于芳烴1（Table?2B-2D），反應(yīng)兼容其苯環(huán)對(duì)位氧上多種基團(tuán)和間位多種基團(tuán)（4w-4z,?, 4aa-4ak）。間位或?qū)ξ蝗〈郊酌眩?/span>4al、4am），或以較低對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物或得不到產(chǎn)物，可能是受到手性銠催化劑和苯環(huán)上基團(tuán)空間位阻影響。苯環(huán)對(duì)位不含烷氧基芳烴（4an-4aq,?Table?2C），包括苯酚、聯(lián)苯、叔丁基苯、鄰二甲苯，所得產(chǎn)物或收率低或?qū)τ尺x擇性差。吡咯和噻吩這兩個(gè)雜芳烴（4ar、4as），也兼容此反應(yīng)（Table?2D）。其它酯基高價(jià)碘試劑、酮基和三氟甲基高價(jià)碘試劑（Table?2E），也適用此反應(yīng)，能以可觀產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物6a-6f。
（Table?2，圖片來(lái)源:?J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者開展應(yīng)用研究和機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。如Figure?3A所示，多種藥物分子和農(nóng)藥化合物，在此反應(yīng)條件下，都能以可觀產(chǎn)率和選擇性得到對(duì)應(yīng)環(huán)丙烷產(chǎn)物7-12，驗(yàn)證了反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值。為了驗(yàn)證Figure 2所示反應(yīng)機(jī)理，作者開展了如Figure?3B、3C所示控制實(shí)驗(yàn)。其中，Figure?3B的實(shí)驗(yàn)表明，重氮試劑13可以作為手性Rh(II)卡賓體int-III的前體，從而促進(jìn)高選擇性環(huán)丙烷化反應(yīng)發(fā)生。Figure?3C的實(shí)驗(yàn)則排除反應(yīng)是通過(guò)Rh(II)卡賓體int-I生成中間體int-IV，然后和苯甲醚發(fā)生親電芳香取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)?？傊刂茖?shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證了Figure?2所示機(jī)理的可行性。
（Figure?3，圖片來(lái)源:?J. Am. Chem. Soc.）
利用芳烴和手性Rh(II)卡賓體生成的手性Rh(II)卡賓，Marcos G. Suero課題組發(fā)展出一種三組分銠催化芳基C-H鍵環(huán)丙烷化反應(yīng)，可以高選擇性得到多種三取代環(huán)丙烷。這也是首次實(shí)現(xiàn)芳基C-H鍵和Rh(II)卡賓體反應(yīng)生成Rh(II)卡賓，為多取代環(huán)丙烷的對(duì)映選擇性合成提供了一種新策略。
聶教授
