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【ACS Catal.】光氧化還原催化非活化烯烴的胺氯化反應(yīng)

化學(xué)技術(shù) 生物技術(shù)

CBG資訊 2025-08-26 419

導(dǎo)讀

近年來，雙組分轉(zhuǎn)移官能團(tuán)化反應(yīng)因其能夠直接將多種官能團(tuán)引入到有機(jī)分子內(nèi)而備受化學(xué)家們關(guān)注。通過將活性官能團(tuán)預(yù)先安裝在穩(wěn)定且易操作的轉(zhuǎn)移試劑上，這類策略可避免危險試劑的使用和多步反應(yīng)流程，使轉(zhuǎn)化過程更具實用性和可放大性。其中，基于可逆β-氫消除的過渡金屬催化轉(zhuǎn)移氫官能團(tuán)化（H-FG）反應(yīng)，以及基于自由基或離子路徑的無金屬轉(zhuǎn)移氫官能團(tuán)化反應(yīng)已成為可行的方法。盡管此領(lǐng)域已取得了一定的進(jìn)展，但具有合成價值的轉(zhuǎn)移雙官能團(tuán)化反應(yīng)仍有待進(jìn)一步挖掘。該領(lǐng)域面臨兩大挑戰(zhàn)：一是設(shè)計能在雙組分反應(yīng)中同時傳遞兩個有價值官能團(tuán)的穩(wěn)定試劑；二是開發(fā)可將這些官能團(tuán)直接引入多種底物的可行反應(yīng)機(jī)制。最近，德國柏林工業(yè)大學(xué)（Technische?Universit?t Berlin）Martin Oestreich課題組報道了一種高效的光氧化還原催化策略，其利用穩(wěn)定易操作的肟脂類轉(zhuǎn)移試劑實現(xiàn)了C(sp3)-N和C(sp3)-Cl鍵的同步構(gòu)建。這些試劑的獨特反應(yīng)活性能夠?qū)崿F(xiàn)非活化烯烴的區(qū)域選擇性、氧化還原中性的1,2-胺氯化反應(yīng)。該方法拓展了肟脂類試劑在烯烴雙官能團(tuán)化中的應(yīng)用，為在溫和條件下直接合成具有廣泛官能團(tuán)兼容性的胺氯化產(chǎn)物提供了一個通用的策略。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal.?2025, 15,?6434-6438.?DOI: 10.1021/acscatal.5c01290上（Scheme 1）。

（Scheme 1，圖片來源：ACS Catal.）

成果

首先，作者以肟酯1a和烯烴2a作為模板底物對反應(yīng)進(jìn)行了探索（Table?1）。作者通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a（1.0?equiv，?0.2 mmol），2a?(3.0?equiv), [Ir(dF(CF?)ppy)?(bpy)]PF??(PC1) (2.0 mol%)，在藍(lán)光照射下(18 W,?λ????= 456?nm),?乙腈(0.5 M)中室溫反應(yīng)5小時，可以以62%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a?(entry 1)。當(dāng)將反應(yīng)放大至0.5 mmol規(guī)模反應(yīng)24小時。可以以69%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a。控制實驗表明，在沒有光催化劑存在或光照條件下反應(yīng)完全不發(fā)生。此外，其它的肟脂如1b-1f參與反應(yīng)時產(chǎn)率均較低。

（Table?1，圖片來源：ACS Catal.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme?2）。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的烯烴均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以42-80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3t。此外，1中不同的氨基保護(hù)基如Troc、Cbz、Phoc等均可兼容。值得注意的是，香芹酮骨架在此體系中兼容，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

（Scheme 2，圖片來源：ACS Catal.）

為了闡明該轉(zhuǎn)化反應(yīng)機(jī)理，作者開展了一系列控制實驗（Scheme 3）。實驗結(jié)果表明：（1）當(dāng)向反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑TEMPO時，產(chǎn)物3a的生成被完全抑制，且作者通過高分辨質(zhì)譜（HRMS）檢測到TEMPO加合物4a（Scheme 3A）；（2）使用BHT作為自由基捕獲劑時，反應(yīng)被部分抑制，分離獲得BHT加合物4b（產(chǎn)率24%）和4c，這一現(xiàn)象表明反應(yīng)可能主要通過自由基路徑進(jìn)行；（3）在自由基時鐘實驗中，1a與化合物5在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下生成開環(huán)產(chǎn)物6（分離產(chǎn)率23%，E/Z比為77:23）（Scheme 3B）；（4）通過循環(huán)伏安法測定，1a在乙腈溶液中的還原電位為-1.07 V（vs SCE），氧化電位為+1.33 V（vs SCE）（Scheme 3C），該結(jié)果表明1a與光催化劑PC1（E_1/2I^V/III*?= -1.00 V，E_1/2^III*/II?= +1.35 V vs SCE）的單電子還原/氧化過程在熱力學(xué)上均可行。雖然1b-e表現(xiàn)出與1a相似的電位特性，但其較低的產(chǎn)率可能源于不同的裂解模式。值得注意的是，當(dāng)1f（還原電位<-2.00 V vs SCE）參與反應(yīng)時，作者未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物3a的生成。

為驗證光催化反應(yīng)的特性，作者進(jìn)行了開關(guān)燈實驗（Scheme 3D）。實驗結(jié)果表明：在黑暗階段反應(yīng)進(jìn)程完全中斷，而恢復(fù)光照后反應(yīng)活性即刻恢復(fù)。雖然該結(jié)果不能完全排除自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的可能性，但證實了即使存在鏈?zhǔn)竭^程，其持續(xù)時間也十分短暫。最后，作者通過Stern-Volmer熒光淬滅實驗證實，1a是激發(fā)態(tài)光催化劑PC1的唯一有效淬滅劑（Scheme 3E）。上述實驗結(jié)果共同支持該轉(zhuǎn)化反應(yīng)遵循自由基-極性交叉機(jī)制。

（Scheme 3，圖片來源：ACS Catal.）

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了可能得反應(yīng)機(jī)理（Scheme 4）。首先，在可見光照射下，Ir^III光催化劑I被激發(fā)為Ir^III*配合物II。其與1a通過單電子轉(zhuǎn)移過程生成苯甲腈，并以釋放丙酮和CO?作為驅(qū)動力，同時產(chǎn)生親電性酰胺基自由基IV和氯負(fù)離子。隨后，自由基IV與相應(yīng)（通常為富電子）烯烴發(fā)生加成反應(yīng)，形成碳中心自由基V。V經(jīng)與Ir^IV配合物III的單電子氧化作用轉(zhuǎn)化為碳正離子VI，這一自由基-極性交叉過程以氧化還原中性的方式再生光催化劑I，完成催化循環(huán)。最終，先前釋放的氯負(fù)離子捕獲碳正離子VI，生成目標(biāo)產(chǎn)物3。需要指出的是，另一種可能的反應(yīng)路徑是由Ir^III配合物II通過初始單電子氧化1a生成Ir^III*配合物II的還原淬滅循環(huán)尚不能完全排除。

（Scheme 4，圖片來源：ACS Catal.）

總結(jié)

德國柏林工業(yè)大學(xué)Martin Oestreich課題組開發(fā)了一種基于肟酯類試劑的通用催化轉(zhuǎn)移策略，實現(xiàn)了非活化烯烴的1,2-胺氯化雙官能團(tuán)化反應(yīng)。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)通過自由基-極性交叉途徑進(jìn)行，涉及胺氯化轉(zhuǎn)移試劑經(jīng)單電子還原引發(fā)的解離過程。本方法具有以下顯著優(yōu)勢：（1）反應(yīng)條件溫和且保持氧化還原中性；（2）區(qū)域選擇性高；（3）底物適用范圍廣；（4）操作簡便?？思壱?guī)模實驗及多種保護(hù)胺基的成功轉(zhuǎn)移驗證了這一反應(yīng)的實用性。