近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter團隊開發(fā)了一種芳基噻蒽鎓鹽（arylthianthrenium salts）與(雜)芳基(擬)鹵化物的后期交叉偶聯反應。其中，該反應在還原條件下進行，通過鈀(0)催化劑對芳基噻蒽鎓鹽與芳基鹵化物氧化加成速率的差異性，實現了對兩類芳基親電試劑的選擇性識別，從而完成極性反轉的精準轉化。Hammett分析表明，芳基噻蒽鎓鹽向鈀(0)的氧化加成過程對取代基效應具有惰性，這一特性使得該反應能夠兼容結構與電子特性多元化的芳基噻蒽鎓鹽底物。此外，該策略還可實現對兩個復雜分子的偶聯，而此類單元若采用常規(guī)方法難以在單步反應中實現偶聯。相關研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI:?10.1002/anie.202502441）。
(雜)聯芳基骨架廣泛存在于多種已上市的藥物中。其中，過渡金屬催化的Csp2?Csp2交叉偶聯反應是一種穩(wěn)健的方法，但需使用芳基親核試劑。近年來，Csp2?Csp2交叉親電偶聯（CEC）已成為構建(雜)聯芳基骨架的一種流行方法，具有優(yōu)異的化學選擇性，但僅限于簡單的芳基親電試劑。目前，對于采用常規(guī)離去基團實現復雜分子的后期CEC反應，尚未有相關的研究報道（Scheme 1a）。同時，從芳基親電試劑原位生成有機金屬試劑并同步進行交叉偶聯具有顯著的挑戰(zhàn)，通常需采用兩步策略完成。近日，Tobias Ritter團隊開發(fā)了一種芳基噻蒽鎓鹽與(雜)芳基(擬)鹵化物的后期Csp2?Csp2交叉偶聯反應，合成了一系列(雜)聯芳基衍生物（Scheme 1b）。其中，芳基噻蒽鎓鹽與鈀(0)的氧化加成反應因其獨特的電子特性相較于其他擬鹵化物更為快速，從而實現化學選擇性的溫和硼化反應，并隨后進行原位交叉偶聯。此外，由于芳基噻蒽鎓鹽比鹵化物更易在后期選擇性制備，因此可快速構建結構多樣的(雜)聯芳基骨架。例如，對于復雜的(雜)聯芳基化合物1，目前難以通過其他Csp2?Csp2還原交叉偶聯方法實現（Scheme 1c）。
（Scheme 1，圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以芳基噻蒽鎓鹽2-BF?與4-溴氟苯2-Br作為模型底物，對交叉偶聯反應進行了嘗試，并以84%的收率獲得目標產物2a，同時以6%的收率得到自偶聯副產物2b，比例為14:1（Scheme 2a）。然而，采用上述的Pd(?Bu?P)?作為催化劑，芳基氯和芳基三氟甲磺酸酯與2-BF?的反應性較差。當采用SPhos-Pd-G3作為催化劑時，2-溴吡啶以及含有碘/溴/氯/三氟甲磺酸酯取代的苯，均可與2-BF?順利進行反應，獲得相應的產物，收率為60-82%。
（Scheme 2，圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
其次，作者提出了一種合理的反應機理（Scheme 3a）。在硼化循環(huán)中，鈀(0)催化劑與芳基噻蒽鎓鹽反應，生成中間體A，其經過氧化加成生成芳基鈀陽離子配合物B。配合物B和二硼試劑經轉金屬化與快速的還原消除，生成芳基硼配合物D。其次，配合物D進入Suzuki-Miyaura交叉偶聯（SMC）循環(huán)，在堿存在下通過預金屬轉移配合物G與氧化加成配合物F發(fā)生金屬轉移反應，生成配合物H。隨后，配合物H經還原消除反應，從而生成所需的聯芳基產物。
同時，2-BF?與2-Br交叉偶聯反應的監(jiān)測表明，芳基噻蒽鎓鹽2-BF?的硼化在10秒內迅速進行，同時形成了自偶聯二聚體2b。隨后，與芳基溴2-Br的SMC反應以較慢的速率進行，僅在芳基噻蒽鎓鹽2-BF?大部分消耗后發(fā)生（Scheme 3b）。此外，反應的交叉選擇性在第一個硼化循環(huán)中由單個鈀催化劑決定。
（Scheme 3，圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對反應的機理進行了研究（Scheme?4）。Hammett分析結果表明，氧化加成的反應速率幾乎不受芳環(huán)取代基電子效應的影響。因此，即使芳環(huán)上存在給電子基團，氧化加成反應仍能快速進行（Scheme 4a）?。自由基鐘實驗結果表明，反應涉及芳基噻蒽鎓鹽與鈀(0)發(fā)生協(xié)同氧化加成（Scheme 4b）?。
（Scheme 4，圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對底物的范圍進行了擴展（Scheme?5）。研究結果表明，多種雜芳基鹵化物與復雜芳基噻蒽鎓鹽均可順利進行偶聯反應，構建了一系列芳基-雜芳基化合物。其中，該反應體系兼容多種雜芳環(huán)母核，包括2-噻唑基（7）、5-嘧啶基（8）、2-苯并噻唑基（9）、2-喹啉基（11）、8-黃嘌呤基（12）、2-苯并呋喃基（13）、8-喹啉基（14）以及3-氯吲唑（16）。酰胺基、醚鍵、氰基、氨基、鹵素及多種堿性雜環(huán)體系，在該反應中均表現出良好的兼容性。本方法同樣適用于芳基(擬)鹵化物的偶聯反應，包括芳基氯化物（17、18、21、22）、芳基溴化物（19、20、23）、芳基碘化物（24、28）和芳基三氟甲磺酸酯（25-27）。值得注意的是，該策略還實現了結構復雜的芳基噻蒽鎓鹽與復雜芳基鹵化物的偶聯（17、21和23）。
（Scheme 5，圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Tobias Ritter團隊開發(fā)了一種芳基噻蒽鎓鹽與(雜)芳基(擬)鹵化物的后期Csp2?Csp2交叉偶聯反應，合成了一系列(雜)聯芳基衍生物。其中，該反應通過芳基噻蒽鎓鹽選擇性極性反轉為芳基硼酸，并同步進行交叉偶聯，實現了在溫和條件下的高效轉化?。這種通過形式CEC反應實現的芳基噻蒽鎓鹽與多樣化芳基鹵化物的后期修飾策略，將為聯芳基化合物的合成提供重要方法學支撐。
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聶教授
